分子胶试剂概述与应用进展
分子胶与传统抑制剂的机制差异、沙利度胺类骨架的 CRBN 亲和规律，以及降解实验中配体用量与验证要点。
分子胶（molecular glue）和 PROTAC 常被放在一起讨论，但两者的逻辑并不相同。PROTAC 是一根"两头抓"的绳，一端抓目标蛋白、一端抓 E3 连接酶；分子胶则更像一块橡皮泥，它本身只与 E3 连接酶紧密结合，靠这个复合界面去"顺手粘住"新的底物蛋白。正因如此，分子胶的分子量更小、成药性更好，但设计难度也更高。
一、与 PROTAC 的关键差别
| 维度 | 分子胶 | PROTAC |
|---|---|---|
| 分子量 | 通常在 500 以下 | 常 700–1100 |
| 设计逻辑 | 表型筛选或界面诱导 | 模块化、可理性设计 |
| 作用方式 | 诱导新蛋白-蛋白相互作用 | 拉近目标蛋白与 E3 |
| 可预测性 | 较低，偶然性大 | 相对较高 |
二、代表骨架与 CRBN 亲和规律
沙利度胺（50-35-1）及其类似物是最经典的一类分子胶骨架，靶点是 CRBN。结构上的细微差别会显著改变底物谱：
- 4-位氨基取代：引入氨基得到来那度胺（191732-72-6）与泊马度胺（19171-19-8），与 CRBN 亲和力明显提高，但带来新的底物（如 IKZF1/3）降解能力。
- 手性中心：邻苯二甲酰亚胺的 3-位手性直接影响活性，(S)-构型（869363-13-3）通常对 CRBN 结合更有利。
- 戊二酰亚胺环必需：该环是结合 CRBN 三唑结构域的核心锚点，改造需谨慎。
三、实验使用要点
- 用量范围：因亲和力差异大，建议先做浓度梯度（0.1–10 μmol/L）确定有效窗口，不要照搬文献单一浓度。
- 降解时程：分子胶降解通常在 4–8 h 显现、12–24 h 达峰，需按时间点取样而非只做终点。
- 必须验证三元复合物：共沉淀或 BRET 证据优于单纯看靶蛋白下降，避免把抑制表达误判为降解。
- 对照设置：同时使用蛋白酶体抑制剂与 CRBN 敲低或竞争配体作为阴性对照。
四、常见问题
- 靶蛋白没下降？先确认该细胞系 CRBN 表达水平，很多细胞系表达很低。
- 结果不稳定？可能是配体降解或异构化，注意避光低温储存并核对手性纯度。
- 脱靶效应？沙利度胺类似物存在多底物降解，建议配对照组细胞做转录组或蛋白质组对照。
五、采购建议
分子胶研究对试剂的纯度与手性要求高，建议优先选择提供手性纯度（ee 值）与批次 COA 的产品。本站抑制剂与激动剂产品线提供来那度胺、泊马度胺、沙利度胺及手性异构体等 CRBN 配体，纯度与规格在详情页可查；如需连接子修饰的来那度胺衍生物或特定骨架的定制合成，可通过定制合成服务提交结构需求。
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