Sharpless 不对称环氧化：Ti(OiPr)4 与酒石酸酯的配对规则
2026-10-14 · 专业著作 · 百灵威授权转载
手性环氧化物是药物和天然产物合成里常见的中间体，把前手性的烯丙醇双键变成单一构型的环氧，往往是整条路线的第一步。Sharpless 不对称环氧化长期被当作标准做法，除了条件温和、不需要手性底物，更关键的是它有一套清楚的配对规则，可以照着结构式预判产物构型，而真正决定成败的是配对规则与水分控制。
一、四个组分各自做什么
钛酸四异丙酯（Ti(OiPr)4）是中心金属，起路易斯酸的作用：一手抓住酒石酸酯的羟基，一手抓住底物烯丙醇的羟基，把两者固定进同一个配合物。它本身不提供手性，只负责把手性配体与底物拴在一起。
手性酒石酸酯是唯一的手性来源，常用酒石酸二乙酯（DET）和二异丙酯（DIPT），酯基大小会改变位阻、溶解性与配合物稳定性。烷基过氧化氢是实际的氧源，例如叔丁基过氧化氢；环氧上的氧来自过氧化物，不是水或空气中的氧。
二、配对规则：酯的构型决定环氧的面
规则可以一句话概括：酒石酸酯的两个对映体把氧从双键的两个面分别递送过去，产物环氧互为镜像。判断时有约定画法，习惯把烯丙醇画成双键竖直、羟基所在的碳位于右下，再对照：(-)-酒石酸酯从上方递送氧，(+)-酒石酸酯从下方递送氧，得到构型相反的环氧，方向以所用画法约定为准。
由此有两个实用结论：想要哪个构型的环氧就选哪一支酒石酸酯，不必改底物；同时规则依赖画法，换了取代基位置却没有按约定重画，预测就会出错。它适用于结构比较干净的底物，底物带强配位基团或双键附近位阻很大时可靠性下降，必须用手性色谱实测的构型与 ee 确认。
三、为什么底物要从烯丙醇出发
羟基在这套体系里不只是官能团，更是定位基：一端配位到钛上把底物锁进手性环境，另一端决定反应只发生在紧邻的双键上。没有它，钛中心就没有锚点，反应会又慢又几乎没有选择性。所以底物范围基本围绕烯丙醇展开：一级和二级烯丙醇是标准底物，双键上取代基越多、羟基附近越拥挤，速率和选择性越容易下滑；羟基与双键隔得更远的底物通常不适合这套规则。底物若带游离羧酸、某些胺或硫醚等强配位基团，会与酒石酸酯竞争钛中心，一般要先保护或换路线。
四、操作上的常见注意
水分和干燥程度是最容易翻车的地方。钛酸四异丙酯遇水会水解成钛氧物种，配体随之脱落，表现为选择性下降、批次之间对不上，所以溶剂和试剂通常按无水要求处理。文献中也有在严格控制下加入极少量水可以加快反应的报道，两者并不矛盾，关键在于水量受控、来源一致；拿不准时按既定 SOP 或文献执行。
温度和时间的取舍要提前想清楚：体系一般在低温下运行，低温有利于选择性但会明显减慢速率，温度波动会直接变成重复性问题，可靠控温比经验手感更重要。
安全按一般原则处理。叔丁基过氧化氢等有机过氧化物有氧化性和腐蚀性，怕热、怕酸、怕还原性物质与金属污染，应避光低温存放、单独取用；钛试剂遇湿气会放出异丙醇并可能放热。取用、淬灭与废液处置以当批 SDS、COA 和实验室制度为准。
后处理常因钛物种而乳化、过滤困难，一般用含水相分解钛后再萃取，必要时加助滤剂。产物重新测定手性纯度、确认构型与 ee 之后，再做下一步。
五、小结
一句话：酒石酸酯选哪一支，环氧就从哪一面开，(+)/(-) 两支给出互为镜像的产物。
记住：底物必须是烯丙醇，手性只来自酒石酸酯，钛只负责把两者绑在一起；水分、温度和加料顺序决定它能否重复，具体参数以文献和 COA 为准。
一、四个组分各自做什么
钛酸四异丙酯（Ti(OiPr)4）是中心金属，起路易斯酸的作用：一手抓住酒石酸酯的羟基，一手抓住底物烯丙醇的羟基，把两者固定进同一个配合物。它本身不提供手性，只负责把手性配体与底物拴在一起。
手性酒石酸酯是唯一的手性来源，常用酒石酸二乙酯（DET）和二异丙酯（DIPT），酯基大小会改变位阻、溶解性与配合物稳定性。烷基过氧化氢是实际的氧源，例如叔丁基过氧化氢；环氧上的氧来自过氧化物，不是水或空气中的氧。
二、配对规则：酯的构型决定环氧的面
规则可以一句话概括：酒石酸酯的两个对映体把氧从双键的两个面分别递送过去，产物环氧互为镜像。判断时有约定画法，习惯把烯丙醇画成双键竖直、羟基所在的碳位于右下，再对照：(-)-酒石酸酯从上方递送氧，(+)-酒石酸酯从下方递送氧，得到构型相反的环氧，方向以所用画法约定为准。
由此有两个实用结论：想要哪个构型的环氧就选哪一支酒石酸酯，不必改底物；同时规则依赖画法，换了取代基位置却没有按约定重画，预测就会出错。它适用于结构比较干净的底物，底物带强配位基团或双键附近位阻很大时可靠性下降，必须用手性色谱实测的构型与 ee 确认。
三、为什么底物要从烯丙醇出发
羟基在这套体系里不只是官能团，更是定位基：一端配位到钛上把底物锁进手性环境，另一端决定反应只发生在紧邻的双键上。没有它，钛中心就没有锚点，反应会又慢又几乎没有选择性。所以底物范围基本围绕烯丙醇展开：一级和二级烯丙醇是标准底物，双键上取代基越多、羟基附近越拥挤，速率和选择性越容易下滑；羟基与双键隔得更远的底物通常不适合这套规则。底物若带游离羧酸、某些胺或硫醚等强配位基团，会与酒石酸酯竞争钛中心，一般要先保护或换路线。
四、操作上的常见注意
水分和干燥程度是最容易翻车的地方。钛酸四异丙酯遇水会水解成钛氧物种，配体随之脱落，表现为选择性下降、批次之间对不上，所以溶剂和试剂通常按无水要求处理。文献中也有在严格控制下加入极少量水可以加快反应的报道，两者并不矛盾，关键在于水量受控、来源一致；拿不准时按既定 SOP 或文献执行。
温度和时间的取舍要提前想清楚：体系一般在低温下运行，低温有利于选择性但会明显减慢速率，温度波动会直接变成重复性问题，可靠控温比经验手感更重要。
安全按一般原则处理。叔丁基过氧化氢等有机过氧化物有氧化性和腐蚀性，怕热、怕酸、怕还原性物质与金属污染，应避光低温存放、单独取用；钛试剂遇湿气会放出异丙醇并可能放热。取用、淬灭与废液处置以当批 SDS、COA 和实验室制度为准。
后处理常因钛物种而乳化、过滤困难，一般用含水相分解钛后再萃取，必要时加助滤剂。产物重新测定手性纯度、确认构型与 ee 之后，再做下一步。
五、小结
一句话：酒石酸酯选哪一支，环氧就从哪一面开，(+)/(-) 两支给出互为镜像的产物。
记住：底物必须是烯丙醇，手性只来自酒石酸酯，钛只负责把两者绑在一起；水分、温度和加料顺序决定它能否重复，具体参数以文献和 COA 为准。
