张绪穆院士科研成果 | f-phamidol配体实现吨级手性药物合成
2026-03-23 · 推荐产品 · 百灵威授权转载
高效手性配体的开发，为绿色制药的可持续发展注入了核心动能。张绪穆院士团队开发的f-phamidol螺环二茂铁手性膦配体（图1），基于独创的二茂铁骨架四齿配体结构，在酮类化合物的不对称氢化反应中展现了卓越性能。
f-phamidol配体核心优势：
- 独创结构：四齿PNNO型负阴离子配体，使铱催化剂兼具超高稳定性和负氢转移能力- 催化性能：在铱催化酮的不对称氢化中，对映选择性>99% ee，转化数（TON）最高达13,425,000，活性与生物催化剂相当
- 底物普适性：对多种酮类底物具有优异的官能团耐受性，适用范围广泛
- 工业供应：纯度≥95%，ee≥99%，可实现公斤级至吨级规模供应
![图1. f-phamidol结构通式<sup>[1]</sup>](/assets/jk-articles-all/0a09e5968b6ae26cd1a59785.png)
图1. f-phamidol结构通式[1]
f-phamidol配体的工业应用涵盖手性药物关键中间体的高效合成：
1. 手性尼古丁的吨级工业化生产：在底物/催化剂比（S/C）为100,000条件下，500公斤规模的底物氢化反应4.5小时即可实现99.7%转化率和98.7% ee，催化剂用量仅0.045 g/kg产品，产速达55.6 g·L⁻¹·h⁻¹（图2）。利用该技术目前已生产40吨高光学纯手性尼古丁产品，为这一年消费量超1000吨的重要生物活性天然产物提供了全新的不对称合成工业路线[2]。
![图2. f-phamidol配体在手性尼古丁工业生产中的应用<sup>[2]</sup>](/assets/jk-articles-all/554ed386481f69e6be2a19d3.png)
图2. f-phamidol配体在手性尼古丁工业生产中的应用[2]
2. 抗过敏药物——左西替利嗪：f-phamidol配体成功应用于不对称二苯甲酮类底物的氢化反应，以>99%的产率和>99%的对映选择性获得手性二苯甲醇中间体。该方法经克级实验验证，并成功应用于左西替利嗪的正式合成（图3），为这一重要抗过敏药物提供了高效的催化合成路径[3]。
![图3. f-phamidol配体在左西替利嗪中间体生产中的应用<sup>[3]</sup>](/assets/jk-articles-all/51c08ad7c806ecaf5765ab51.jpeg)
图3. f-phamidol配体在左西替利嗪中间体生产中的应用[3]
3. 其他药物：f-phamidol配体也被成功应用于依折麦布、苯福林、孟鲁司特等多种重大药物关键中间体的高效合成中（图4）[4]。
![图4. 张绪穆课题组发展的一系列基于二茂铁的配体及其应用<sup>[4]</sup>](/assets/jk-articles-all/da75ad4c87954894af87574e.png)
图4. 张绪穆课题组发展的一系列基于二茂铁的配体及其应用[4]
f-phamidol配体
| 品名 | CAS | 货号 |
|---|---|---|
| (S)-Ferrocene, 1-(diphenylphosphino)-2-[(1R)-1-[[[[2-[[[[(1R)-1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]ethyl]-,, 95%, ee: ≥99% (S)-1-(二苯基膦)-2-[(1R)-1-[[[[2-[[[[(1R)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]乙基]-二茂铁 | 2922459-71-8 | 9427063 |
| (R)-Ferrocene, 1-(diphenylphosphino)-2-[(1S)-1-[[[[2-[[[[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]ethyl]-,, 95%, ee: ≥99% (R)-1-(二苯基膦)-2-[(1S)-1-[[[[2-[[[[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]乙基]-二茂铁 | / | 9427064 |
金属催化剂
| 品名 | CAS | 货号 |
|---|---|---|
| Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I) dimer, 98% 1,5-环辛二烯氯化铱(I)二聚体 | 12112-67-3 | 192969 |
通用溶剂
| 品名 | CAS | 货号 |
|---|---|---|
| Methanol, 99.9%, SuperDry, water≤30 ppm, J&KSeal 甲醇 | 67-56-1 | 980290促 危化品 |
| 2,2,2-Trifluoroethanol, 99% 2,2,2-三氟乙醇 | 75-89-8 | 269931 危化品 |
| Dichloromethane, 99.9%, SuperDry, with molecular sieves, water≤30 ppm, J&KSeal 二氯甲烷 | 75-09-2 | 908525促 危化品 |
| Isopropanol, 99.5%, SuperDry, Water≤50 ppm, J&KSeal 异丙醇 | 67-63-0 | 971509促 危化品 |
| Tetrahydrofuran, 99.5%, SuperDry, with molecular sieves, stabilized with 250 ppm BHT, Water≤50 ppm, J&KSeal 四氢呋喃 | 109-99-9 | 974643促 危化品 |
参考文献
- https://www.jkchemical.com/nes/detail/12016
- Congcong Yin, Ya-Fei Jiang, Fanping Huang, et al. A 13-million turnover-number anionic Ir-catalyst for a selective industrial route to chiral nicotine. Nat Commun. 2023, 14, 3718.
- Fanping Huang, Qiwei Lang, Gen-Qiang, et al. Highly Enantioselective Hydrogenation of Unsymmetrical Benzophenones via Iridium–f-phamidol Catalysis. Org. Lett. 2024, 26, 29, 6159–6163.
- https://www.x-mol.com/groups/zhang_xumu/news/27301
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